Akut sisplatin nefrotoksisitesinin önlenmesinde sentetik oral prostaglandin E1 analoğu Misoprostol'ün etkinliğinin değerlendirilmesi

Abstract

Sisplatin, günümüzde bir çok solid organ tümörünün tedavisinde başarıyla kullanılan bir antineoplastik ajandır. Ancak özellikle tedaviye cevabın da arttığı yüksek dozlarda etkili bir şekilde kullanımını sınırlayan böbrek hasarı yapıcı etkisi bulunmaktadır. Sisplatin nefrotoksistesi proksimal tübüler fonksiyon bozuklukları ile başlamakta ve olaya renal kan akımı azalmasının eklenmesi ile distal tübüler fonksiyon bozuklukları da gelişmektedir. Hücresel düzeyde sisplatine bağlı olarak; hücre membranı transport işlemlerinde, lipid peroksidasyonuna karşı koruyucu enzim aktivitelerinde ve mitokondriyal fonksiyonlarda bozulma meydana gelmektedir. Sonuçta sisplatin nefrotoksisitesi hücresel düzeyde gelişen bir çok olayla birlikte, hemodinamik değişimlerin de rol oynadığı karmaşık bir olaydır ve halen nefirotoksisiteyi Önleyebilecek etkili bir tedavi yaklaşımı ortaya konamamıştır. Prostaglandinlerin gastrointestinal sistem, karaciğer, vasküler yatak ve böbrekteki bir çok iskemik ve toksik hasarda sitoprotektif etkinliği kanıtlanmıştır. Yine böbrek hemodinamiği üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Çalışmamızın amacı; akut sisplatin nefrotoksisitesinin önlenmesinde sentetik, oral PGEl analoğu misoprostoFün etkinliğinin değerlendirilmesidir. Bu amaçla, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Onkoloji Bilim Dalı Kliniği 'ne akciğer kanseri nedeniyle kemoterapi almak amacıyla yatan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alman toplam 28 hastanın 27'si erkek, 1 'i kadın olup, yaşlan ortalama 47 (40-76) idi. Çalışma daha önceden kemoterapi almayan ve kemoterapi endikasyonu konarak ilk tedavisi planlanan hastalarda gerçekleştirildi ve tüm hastalara sisplatin-etoposid kombinasyon kemoterapisi uygulandı (sisplatin 60 mg/m2, 1. gün ve etoposid 120 mg/m2, 1-3. günler). Çalışma süresi sisplatin uygulanmasından 24 saat öncesinden başlamak üzere toplam 7 gün olarak planlandı. Çalışmaya alınan 28 hastanın 14'üne sisplatin verilmesinden 24 saat öncesinden başlamak üzere misoprostol (Cytotec" tablet) 4x100 jig/gün, 6 saat aralarla, oral olarak, aç karnına verildi ve çalışma süresince devam edildi. Diğer 14 vaka ise kontrol grubu olarak alındı. 44Çalışmamızda glomeruler fonksiyonlar serum üre, kreatinin, kreatinin klerensi ve 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ile değerlendirildi. Sisplatine bağlı olarak ortaya çıkabilecek vasküler bozuklukları değerlendirebilmek amacıyla plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri ölçüldü. Tübüler fonksiyonlar serum sodyum, potasyum, magnezyum, ürik asit, 24 saatlik idrarda sodyum, potasyum, magnezyum düzeyleri, idrar dansite ve osmolalitesi ile ortaya konuldu. Proksimal tubulus fonksiyonlarını değerlendirebilmek amacıyla, üriner {32- mikroglobulin ve alfaGlutatyon-S-Tranferaz (aGST) itrahları da tayin edildi. Tübüler ve glomeruler fonksiyonları yansıtan tüm parametreler sisplatin tedavisi öncesinde (0. gün), tedaviden sonraki 48. saatte (2. gün) ve tedaviden sonraki 144. saatte (6. gün) tekrarlandı ve sonuçlar kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda karşılaştırıldı. Çalışmamızda serum ortalama üre değerleri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda sisplatin sonrası 6. günde istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış bulundu (p<0.05, p<0.01). Ancak üredeki bu artış normal sınırlar içerisinde kalmaktaydı. Kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunun karşılaştırılmasında, sisplatin tedavisi öncesi ve sonrası tüm günlerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Serum kreatinin düzeyleri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda sisplatin tedavisi sonrasında anlamlı bir değişim göstermedi. Kreatinin klerensi kontrol grubunda ortalama değerleri normal sınırlar içerisinde kalmak koşuluyla sisplatin sonrası 2. günde istatistiksel olarak anlamlı olarak azalmakta (p<0.05) ve bu azalma sisplatin sonrası 6. günde de devam etmekteydi. Misoprostol tedavisi alan grupta ise sisplatin öncesi ve sonrasında anlamlı bir değişim yoktu. Kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubu karşılaştırıldığında ise sisplatin sonrası 2 ve 6. günlerde istatistisel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda sisplatin sonrası 6. günde anlamlı olarak artmıştı (p<0.001, p<0.05). Yine her iki grupta da sisplatin sonrası 6. günde plazma renin aktivitesi anlamlı olarak yükselmekte (p<0.01, p<0.001) ve serum aldosteron seviyeleri de bu artışa paralel olarak sisplatin sonrası 6. günde anlamlı olarak artmaktaydı (p<0.05,p<0.05). 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri, plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubu karşılaştırıldığında, sisplatin öncesi ve sonrasında anlamlı bir fark elde edilemedi (p>0.05). Tübüler fonksiyonlar incelendiğinde üriner |32-mikroglobulin itrahı dışındaki diğer 3 parametrelerde sisplatine bağlı bir değişim saptanmadı. 45Sisplatin sonrası 2. günde kontrol grubu ve misoprostol tedavisi grubunda üriner (32- mikroglobulin itrahı normal değerlerin oldukça üzerinde bulundu (p<0.001, p<0.01). Kontrol grubunda sisplatin sonrası 6. günde gözlenen normale düşüş, misoprostol tedavisi grubunda gözlenmemekteydi ve her iki grubun karşılaştırılmasında sisplatin sonrası 6. günde misoprostol tedavisi grubuna ait üriner P2-mikroglobulin itrahının anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edildi (p<0.01). Sonuç olarak; 60 mg/m2 sisplatin uyguladığımız akciğer kanserli hastalarda tübülef fonksiyonları yansıtan parametrelerde üriner f32-mikroglobulin itrahı artışı dışında ek bir fonksiyonel bozukluk gözlenmemiştir. Sisplatin sonrası 6. günde glomeruler fonksiyon bozuklukları ortaya çıkmaktadır ve aynı dönemde plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron seviyeleri de anlamlı olarak artmaktadır. Bu durumda sisplatine bağlı olarak meydana gelen glomeruler fonksiyon bozukluklarında renin-anjiotensin sisteminin rol oynayabileceği düşünülmektedir. 60 mg/m2 sisplatin uygulanması sonrası ortaya çıkan tübüler ve glomeruler fonksiyon bozukluklarında 4x100 u.g/gün dozda uygulanan misoprostolün koruyucu etkisi bulunmamaktadır. Ancak, sisplatin uygulanması sonrası kronik dönemi de içine alan, değişik misoprostol dozlarının kullanıldığı, hemodinamik değişiklikler ve histopatolojik bulguların ortaya konduğu deneysel çalışmaların gerçekleştirilmesi gerektiği düşünülmektedir. Bu deneysel çalışmalarda, misoprostol tedavisi grubunda kontrol grubuna göre sisplatin sonrası 6. günde görülen idrar 02- mikroglobulin itrahı yüksekliğinin ayrıntılı olarak incelenmesi gerekmektedir.